Сюжет игры представляет собой продолжение истории сражения человечества с инопланетной цивилизацией строггов, начатой в Quake II. Антураж землян (космические корабли, военная техника, орудия орбитальной обороны и т. д.) заимствован из «фильма „Звёздный десант“», а общий дизайн Строггов и их техники (особенно живых компьютеров из человеческих частей тела) выполнен в стиле биомеханоидов Гигера.

Игрок выступает в роли десантника спецотряда «Носорог» (англ. Rhino squad), капрала Мэтью Кейна, участвующего в контратаке на столичную планету строггов.

Начало сюжета — через несколько недель после финала второй части Quake 2. Военное командование Земной Федерации, разузнав о переполохе в стане врага, решило не медлить и снарядило вторую ударную армию, в боевую задачу которой входило полное уничтожение ядра связи и лидеров строггов. При подлете, уже в атмосфере, десантный челнок отряда Кейна сбивают, но бравому десантнику удается выжить. Теперь его задача — проникнуть в ядро и уничтожить узел связи вражеского коллективного разума. Все силы Строггоса брошены на то, чтобы остановить отважных землян. Враг силен, опасен и подготовлен. На его стороне сражаются не только киборги и механоиды, но и бывшие земляне, которых в плену подвергли мутациям. Главный герой призван отомстить за них и снять угрозу, нависшую над человечеством.