Действие игры разворачивается в наши дни, в 2011 году. Сюжет разворачивается после того как один из крупнейших наркокартелей устроил террористический акт, в результате которого погибают сотни невинных людей. Правительство приняло решение уничтожить картель и поручило это опасное задание специальной группе, состоящей из следующих людей: • Агента ФБР Ким Эванс (Kim Evans). • Агента управления по борьбе с наркотиками Эдди Гуэрра (Eddie Guerra). • Детектива полиции Бен МакКолл (Ben McCall), который является потомком Рэя МакКолла из оригинальной игры Call of Juarez. В Call of Juarez: The Cartel будет представлен кооператив для троих игроков. Также можно будет пройти игру в одиночку за любого из трех персонажей, при этом у каждого из них будет своя уникальная история и концовка. Игроков ждут самые разнообразные миссии, включая зачистку баз наркоторговцев, защиту свидетелей, погони и т.д.